La historia de Chiquimula se encuentra muy relacionada con la de Copán en la República de Honduras, la cual llegó a ser la capital del reino Payaquí, Chiquimulhá o Hueytlato.

Este reino era muy extenso, pues comprendía el oriente de Guatemala y el occidente de Honduras y El Salvador, cuando los mayas se establecieron en Copantl, realizaron una serie de conquistas tanto por la fuerza de las armas como de la religión.

Entre estos territorios florecieron varias ciudades, entre ellas Quiriguá, donde puede admirarse, tanto la grandiosidad de la arquitectura como el arte de grabar la piedra.

Por el año de 1690 escribió el Capitán don Francisco Antonio de Fuentes y Guzmán en su Recordación Florida en la entonces capital del Reino de Guatemala (Antigua Guatemala), mencionando el territorio como Chiquimula de la Sierra.

El primer asentamiento de Chiquimula fue destruido por un violento huracán y los terremotos conocidos como de la Santísima Trinidad en junio de 1765. Para esa época era grande y se encontraba en la parte oriente de la actual cabecera que fue levantada contigua a las ruinas.

Como sucedió en la mayoría del territorio nacional, a la llegada de los españoles, este reino estaba totalmente en decadencia y sus pobladores habían abandonado las ciudades, estableciéndose en otros lugares, aunque se supone que las mismas fueron azotadas por hambres y peste de tal manera que los españoles encontraron el reino dividido en pequeños cacicazgos y señoríos, siendo los principales Chiquimuihá, Xocotán, Copantl y Mitlán.

Durante el período hispánico, a este departamento se menciona como Corregimiento de Chiquimula y en la misma forma se le menciona en la Constitución Política del Estado de Guatemala decretada el 11 de octubre de 1825.

Más tarde, por decreto de la Asamblea Constituyente del 4 de noviembre del mismo año, fue eregido en departamento, figurando así en el decreto de la Constituyente del 12 de septiembre de 1839, pero por lo extenso que era, por decreto del Ejecutivo No. 30 del 10 de noviembre de 1871 se dividió en dos: Chiquimula y Zacapa.