Chiquimula de la Sierra sufrió varias modificaciones territoriales por disposiciones de la Corona.

En un período estuvo formado por Chiquimula, Izabal, Jalapa y Jutiapa.

Sin embargo, en el siglo XVIII, el Corregimiento de Acasaguastlán que comprendía los actuales departamentos de Zacapa y El Progreso, se adhiere a Chiquimula de la Sierra.

Para entonces tenía en su jurisdicción 3 valles y 30 pueblos esparcidos en su territorio.

Debido a esta anexión, el departamento de Chiquimula había crecido enormemente, por lo que sucedió que este, quería ser independiente de Guatemala, y en unos escritos hechos por Clodoveo Torres Moss se refieren a la anexión de la Provincia de Chiquimula a México, y dice: …Para los Chiquimultecos la especial circunstancia de haber ostentado la categoría de cabecera desde la creación del Corregimiento en la década 1550-1560, fue siempre de mucho orgullo y distinción.

El 11 de agosto de 1822 se reunieron en la sola capitular de Chiquimula vecinos y autoridades donde se levantó un acta donde se asentó el hecho de haber dado vida al gobierno autónomo de la Provincia, separándose de Guatemala y uniéndose con el gobierno de la capital del reino de México, desconociendo al de Guatemala e integrando una junta que ejercía el gobierno político, militar y de hacienda en toda la Provincia.

Inmediatamente cuando se supo en Guatemala lo sucedido en Chiquimula, se enviaron fuerzas militares al mando del coronel Pedro José de Arrivillaga con instrucciones terminantes de disolver el naciente gobierno y de someter al orden a sus integrantes.

Como fracasó el movimiento de separación, el coronel Arrivillaga los obligó a firmar un acta donde juraban obediencia al Gobierno de Guatemala.

Históricamente Chiquimula tuvo una participación marcada en los movimientos de Independencia, así como en batallas libradas durante el siglo XIX, siendo la más importante la de La Arada, donde el ejército de Guatemala venció a las tropas invasoras de El Salvador y Honduras.