Su nombre significa “lugar del quetzal”. Originalmente se le llamaba “Culajá” que quiere decir “garganta de agua”.

Luego de la conquista Quiché (s. XIV) se le conoció con el nombre de “Xelajú” que se puede traducir como “lugar bajo el gobierno de diez”, “lugar bajo los diez cerros” o “diez venados”.

En 1838 Quetzaltenango formó el Estado de Los Altos (6o de la Federación Centroamericana), junto con Quiché, Retalhuleu, Sololá, Suchitepéquez, Totonicapán y Huehuetenango.

Este estado fue disuelto en 1840 y estos territorios volvieron a formar parte de Guatemala.

Además del español se habla Mam y Quiché.

Se presentan una gran variedad de danzas folklóricas en al menos 12 de sus municipios.

La iglesia de San Nicolás, situada en la cabecera departamental fue construida en 1899 con un estilo neoclásico.

Otras iglesias consideradas tesoros arquitectónicos son las de Salcajá y Zunil. En particular la iglesia de San jacinto en Salcajá fue la primera fundada en Centro América, por lo que se le considera un monumento histórico.

Según la tradición, fue en la batalla librada entre Quichés y Españoles en los famosos Llanos de Urbina donde el 12 de febrero de 1524 murió Tecún Umán, iniciandose así la derrota del Señorío Quiché.